从无药可治，到“带病生存”！这些创新疗法，正彻底改写这种白血病的结局

白血病是威胁人类健康的常见恶性血液肿瘤，其中，慢性淋巴细胞白血病（CLL）呈现出独特的临床特征。CLL是一种成熟B淋巴细胞的克隆性增殖肿瘤，典型表现为外周血淋巴细胞增多，患者多为中老年人。

目前，CLL唯一可根治的方式仍是异基因造血干细胞移植，但多数患者因年龄、体能状况或供者问题无法接受。因此，对于绝大多数患者而言，治疗目标是“带病生存”，尽可能长期维持良好的生活质量。

20世纪中叶之前，各类白血病几乎无有效疗法。从20世纪40到90年代，化疗的出现与发展将CLL缓解率提高到约50%，但化疗带来的细胞毒性始终限制着疗效与生活质量。

单克隆抗体疗法：开启靶向时代

进入21世纪，CLL治疗迎来重大变革，新型靶向疗法的出现不断重塑治疗格局。世纪之交，单克隆抗体的出现率先改变了CLL治疗只能依赖化疗的状态。其中最关键的突破之一来自靶点CD20。作为一种存在于绝大多数B细胞性淋巴瘤细胞表面的分化抗原，CD20在95%以上的相关肿瘤中表达，却不出现在造血干细胞、浆细胞及其他正常组织中，因此成为理想的靶向对象。

1997年，基因泰克与渤健共同推出首个CD20单抗——利妥昔单抗（rituximab，商品名 Rituxan）。这款药物迅速改变了CLL等多种癌症的治疗方式。2010年，FDA批准其新适应症，使其可联合化疗，用于初次治疗及既往治疗过的CD20+ CLL患者。

利妥昔单抗的成功也推动了CD20抗体的不断迭代。由Genmab与诺华联合开发的第二代药物奥法妥木单抗（ofatumumab，Arzerra）是一款全人源化抗体，结合位点与利妥昔单抗不同，适用于对其他疗法不再应答的患者。2009年，该药获FDA批准，用于对氟达拉滨和阿仑珠单抗耐药的CLL患者。

2013年，由GlycArt、基因泰克和渤健共同开发的第三代CD20单抗奥妥珠单抗（obinutuzumab，Gazyva）获批上市。奥妥珠单抗对CLL细胞的杀伤更直接、效力更强，且早期临床已显示其可迅速清除外周血中的B细胞。该药既可作为CLL的一线治疗方案，与化疗或靶向药物伊布替尼联合使用，也可单独用于复发或对其他疗法无效的患者。

除CD20靶点外，CLL治疗中还有针对 CD52 的单抗药物阿仑珠单抗（alemtuzumab，Lemtrada）。该药由拜耳与赛诺菲共同开发，并于2001年获FDA批准，用于治疗对烷化剂和氟达拉滨均已耐药的进展期CLL患者。

BTK抑制剂带来新变革

在近十多年的CLL治疗史中，BTK抑制剂的出现堪称一个关键转折，而伊布替尼（ibrutinib，Imbruvica）无疑是推动这一转折的重要力量。这款药物的问世背后，则是一段科学探索与产业接力交织的故事。

布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）的发现要追溯到20世纪90年代。研究很快表明，BTK是B细胞受体信号通路中的核心节点，而在CLL癌细胞中，BTK水平则明显异常升高。至此，BTK成为B细胞恶性肿瘤中极具吸引力的靶点。

21世纪初，Celera Genomics公司在探索过程中得到了一款能够与BTK共价结合的小分子化合物。然而由于共价药物可能与人体正常蛋白发生非选择性、不可逆结合，引发严重毒性，研究者并未将其作为候选药物，仅仅把它当作筛选工具。随后，Pharmacyclics公司将这一小分子项目纳入旗下，并重新评估其潜力。

2009年，Pharmacyclics推进了这款药物的1期临床试验。两年后，1b/2期试验积极结果公布后，强生旗下杨森制药（现强生创新制药）决定与Pharmacyclics携手，共同推进该药物的开发。

2013年11月，这款备受期待的小分子终于以“伊布替尼”之名获FDA加速批准，用于治疗套细胞淋巴瘤。此外，它在CLL治疗中也有优异表现，并在2014年2月获批用于既往接受过至少一种治疗的CLL患者。2015年公布的3年随访数据显示，近九成患者的肿瘤细胞明显减少甚至“几乎消失”，这意味着CLL患者第一次真正看到摆脱化疗的希望。

2015年，艾伯维收购了Pharmacyclics，并与强生继续推动伊布替尼的全球开发。2016年3月，FDA批准其第五项适应症，将其作为CLL一线单药治疗，这也是FDA首个无需化疗的CLL一线方案。推动此次获批的3期试验显示，伊布替尼一线治疗的总缓解率达82.4%，远高于化疗组的35.3%，无进展生存期显著延长，疾病进展或死亡风险降低了84%。

如今，伊布替尼已在全球超过100个国家和地区获批，累计惠及超过30万患者，是全球最具影响力的BTK抑制剂之一。另外，更多BTK靶向药物的不断丰富也让CLL及更广泛的B细胞恶性肿瘤患者迎来了治疗新时代。

更多新药不断登场

随着基础研究的持续推进，CLL治疗领域迎来了更多关键靶点的发现，也催生出一批具有里程碑意义的新药。与BTK相似，PI3K蛋白在多种B细胞恶性肿瘤中高度表达，而对PI3K的抑制不仅能影响B细胞受体信号通路，还会同时触及炎症调控、细胞信号传导以及血管生成等多个过程，从而干预肿瘤增殖所依赖的微环境。正是基于这样的科学认识，PI3K抑制剂逐渐成为CLL治疗探索中的核心方向之一。

由ICOS与吉利德共同开发的艾代拉利司（idelalisib，Zydelig）是最早的突破性成果。这款第一代口服PI3K-delta抑制剂于2014年获FDA批准用于复发或难治性CLL治疗。临床研究显示，它能够促使恶性细胞凋亡，抑制恶性B细胞及原发肿瘤细胞系的增殖，同时阻断多条关键信号通路，使肿瘤细胞的生存能力显著下降。

随后问世的度恩西布（duvelisib，商品名Copiktra）由Infinity Pharmaceuticals与Verastem共同研发，并于2018年获批用于至少经两种疗法治疗后的成人复发或难治性CLL患者。

在PI3K之外，BCL-2也是CLL治疗中不可忽视的关键靶点。BCL-2蛋白能够阻止细胞凋亡，而在多种癌症中过度表达，并与耐药形成密切相关。由艾伯维与罗氏旗下的基因泰克共同开发的维奈克拉（venetoclax，商品名Venclexta）便是这一靶点领域的代表性创新药物。作为选择性、口服的BCL-2抑制剂，它通过阻断BCL-2功能、恢复细胞正常的通讯系统，使癌细胞重新走向自我毁灭，从而达到抗肿瘤疗效。2016年至2019年间，维奈克拉陆续获得多项CLL相关适应症的批准。

今年，中国也迎来另一款BCL-2抑制剂——由亚盛医药研发的利沙托克拉，它同样获批用于CLL治疗，进一步丰富了可及疗法的选择。

过去25年，美国FDA已经批准了至少14款治疗CLL的新疗法，构建起不断扩展的治疗版图。除了BTK、PI3K与BCL-2抑制剂，还包括2008年获批的化疗药物苯达莫司汀（bendamustine，商品名Treanda），以及2024年问世，靶向CD19的CAR-T细胞疗法 lisocabtagene maraleucel（liso-cel，商品名Breyanzi）。

在CLL领域的已获批上市的药物中，药明康德很高兴能为其中一些疗法提供赋能支持，助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。在25年发展历程中，药明康德始终致力于支持全球合作伙伴从药物研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，助力客户的突破性创新疗法加速研发进程。

在漫长而曲折的CLL抗争道路上，每一次机制的突破、每一款新药的诞生，都凝聚着学术、产业界工作者不断向未知发起挑战的勇气。正是这些跨越学科与机构界限的协作，让曾经束手无策的疾病逐渐变得可控，让众多CLL患者重新看见生的希望。

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